新闻动态
飞潮生命科学助力|ADC药物高效生产新纪元
2025-09-12
一、ADC市场
抗体偶联药物（ADC）被称为“生物导弹”，是近几年内迅速发展的靶向治疗药物，由单克隆抗体（mAb）通过稳定化学连接子与细胞毒性有效载荷连接而成，在肿瘤治疗领域展现出卓越疗效和巨大潜力。据弗若斯特沙利文的统计与预测：从2017年的16亿美元跃升至2022年的79亿美元，年均增速达37.3%，2024年，全球ADC药物市场规模达到130亿美元，预计2030年将突破647亿美元，成为肿瘤领域增长最快的赛道之一。
二、ADC药物结构
ADC是将类似于化疗药物的细胞毒药物与单克隆抗体连接在一起，从而实现对肿瘤组织的靶向杀伤功能的药物。ADC 药物由三个部分组成：抗体、连接子（连接子）、效应分子（小分子细胞毒药物）。
三、ADC药物的发展
第一代ADC（2000-2011年）：探索与试错
- 代表药物：辉瑞的 Mylotarg®（吉妥珠单抗，2000年获批），靶向CD33，用于急性髓系白血病（AML）。
- 技术特点：
连接子：酸敏感腙键（pH依赖型），在血液中易过早断裂，导致脱靶毒性。
毒素：卡奇霉素（高毒性DNA损伤剂），但DAR（药物抗体比）仅为1.5，疗效受限。
抗体：鼠源或嵌合抗体，免疫原性高，半衰期短8。
- 局限性：因严重肝毒性，Mylotarg于2010年撤市，后经优化剂量于2017年重新获批，但疗效仍受限。
第二代ADC（2011-2019年）：稳定性与疗效提升
- 代表药物：Adcetris®（维布妥昔单抗，2011年获批），靶向CD30，用于淋巴瘤；Kadcyla®（曲妥珠单抗-美坦新偶联物，2013年获批），靶向HER2，用于乳腺癌。
- 技术突破：
连接子优化：引入酶可裂解肽键（如Val-Cit）或不可裂连接子，提升血浆稳定性，减少脱靶释放。
毒素升级：使用微管抑制剂（如MMAE、DM1），毒性可控且具旁观者效应（如Adcetris可杀伤邻近肿瘤细胞）。
DAR提升：DAR值达3-4，疗效增强。
- 局限性：仍存在药物异质性（随机偶联）、耐药性及实体瘤渗透不足等问题。
第三代ADC（2019年至今）：精准化与高效化
- 代表药物：Enhertu®（德曲妥珠单抗，2019年获批），靶向HER2，用于乳腺癌、胃癌等实体瘤。
- 核心技术革新：
定点偶联技术：通过工程化半胱氨酸或糖基化位点实现均一DAR（如Enhertu DAR=8），减少异质性。
新型毒素：采用拓扑异构酶I抑制剂（如DXd），活性较传统毒素提升10倍，且半衰期短，降低全身毒性。
连接子创新：亲水性四肽连接子（如Enhertu），增强稳定性并支持高DAR值。
抗体人源化：完全人源抗体降低免疫原性，延长半衰期。
- 临床优势：突破实体瘤治疗瓶颈，疗效显著（如Enhertu在HER2低表达乳腺癌中ORR达60%）。
未来方向：第四代ADC的探索
- 双抗ADC：通过双靶点增强肿瘤特异性（如ZW49靶向HER2双表位），提高内化效率并克服耐药性。
- 双有效载荷：同时搭载两种毒素（如MMAE+MMAF），通过协同作用提升疗效。
- 小型化抗体：去除Fc片段（如多肽偶联药物），提升实体瘤穿透能力。
- 非毒素有效载荷：探索免疫调节剂或促凋亡分子，扩大适应症至非肿瘤领域（如自身免疫疾病）。
四、ADC药物在研发及商业化中的挑战
抗体偶联药物（ADC）的研发与商业化面临诸多挑战，尤其在过滤工艺环节，ADC 药物的过滤过程贯穿于生产全流程（从抗体生产到偶联、纯化、制剂），其复杂性源于结构异质性、高毒性成分及工艺精密性要求，具体挑战如下：
细胞培养收获液过滤：抗体表达后的收获液含有细胞碎片、宿主蛋白（HCP）、DNA 等杂质，需通过深度过滤和微滤去除颗粒污染物。但 ADC 的抗体部分可能因偶联反应引入疏水基团（来自细胞毒药物），导致蛋白聚集倾向增加，过滤时易堵塞滤芯，需优化过滤孔径（如 0.22/0.45μm）和操作压力，避免聚集物残留或收率损失。
切向流过滤（TFF）浓缩换液：抗体浓缩和缓冲液置换需通过超滤膜分离，而 ADC 抗体分子量（约 150kDa）与偶联后药物（DAR 值 4-8 时分子量增加约 1-2kDa）差异小，传统超滤膜难以有效区分不同 DAR 产物，可能导致目标产物与杂质（如未偶联抗体、多聚体）共滤过，影响后续纯化效率。
- 偶联反应后的杂质去除
未反应小分子药物过滤：偶联反应后需去除过量细胞毒药物（如 MMAE、DM1 等），其分子量小（约 500-1000Da），需通过透析、纳滤或亲和层析结合过滤的方式分离。但小分子药物可能与抗体非特异性结合，或在过滤过程中因吸附于滤膜材料（如尼龙、PVDF）导致损失，需筛选低吸附性滤材并优化洗脱条件。
连接子及副产物过滤：连接子可能在反应中降解或形成多聚体，与 ADC 分子大小相近，常规过滤难以有效去除，需依赖高效液相色谱（HPLC）结合过滤的组合工艺，增加过滤步骤的复杂性和耗时。
- 纯化及制剂阶段的过滤
病毒及细菌去除：需通过除菌过滤（0.22μm 滤芯）确保无菌，但 ADC 的高粘度或聚集物易导致滤芯通量下降，尤其在大规模生产时，需采用多级过滤（如预过滤 + 终端过滤）或优化配方（如添加聚山梨酯减少吸附），避免过滤时间过长引发降解。
颗粒污染物控制：ADC 的异质性可能产生亚可见颗粒（如聚集体、结晶），需通过光阻法或显微计数进行实时监测，过滤时需选择高截留效率的滤芯（如 0.1μm），并验证过滤前后颗粒计数符合 ICH Q6B 标准。
- 一次性过滤技术的问题
为避免毒性残留，倾向使用一次性过滤耗材（如预滤器等），用户担心过滤器材质（如聚醚砜、聚丙烯等）可能与细胞毒药物发生化学相互作用（如溶出/析出释放），需通过全面科学的相容性测试（如可提取物 / 浸出物分析等）进行验证，飞潮测控验证中心可以为用户提供高质量的验证服务，消除疑虑，助力药物获批上市及出海。
- 工艺放大与商业化生产的过滤瓶颈
实验室小规模过滤（如 1-10L）可通过手动操作优化参数，但商业化生产（如 1000L 以上）需依赖自动化过滤系统（如 PLC 控制的多级过滤单元），需验证不同规模下的过滤速率、压力衰减曲线一致性，避免因规模放大导致的剪切力增加或杂质截留效率下降。
飞潮新材LOPAC INNOVEX SP 系列可为用户提供碟式、囊式、筒式滤芯，满足研发、中试、生产的全流程要求，每一个产品都经过严格的出厂质量控制，最大限度的减轻您的负担。
高活性成分的过滤需配套独立的 HVAC 系统（高效空气过滤）和负压环境。飞潮新材可为用户提供初中高全套空气过滤系统，满足需求。
专用过滤耗材（如除菌过滤器）依赖进口品牌，存在供应链断供风险。国内替代产品的性能（如细菌截留率、蛋白吸附率）尚需稳定性数据支持，更换耗材需重新进行工艺验证，增加商业化不确定性。
五、总结与展望
抗体偶联药物（Antibody-drug conjugate，ADC）具有大分子药物和小分子药物的双重属性，其临床药理学研究具有一定的特殊性。国家为鼓励和引导有效开展ADC临床药理学研究，于近期编制发布了技术指导原则（国家药监局药审中心关于发布《抗体偶联药物临床药理学研究技术指导原则》的通告（2025年第34号）），可见ADC药物的重要程度。飞潮生命科学可为您的ADC工艺提供更优质的产品，更健全的服务体系，对于每一位客户的多种工艺提供定制化、高端化的产品及价值。我们坚定相信技术改变应用的理念，将不断专注于创新领域，您的持续关注是我们前进的最大动力！
下一篇：
社交媒体
关注飞潮，共创绿色制造
公众号
视频号